northera (droxidopa capsules): efectos secundarios, interacciones, advertencia, dosificación y usos

Nombre genérico: cápsulas de droxidopa; Marca: Northera

NORTHERA®; (droxidopa) Cápsulas

Monitoree la sangre supina, presión antes y durante el tratamiento y más frecuentemente al aumentar; dosis. Elevar la cabecera de la cama disminuye el riesgo de hipertensión supina, y la presión arterial debe medirse en esta posición. Si la hipertensión supina no se puede controlar elevando la cabecera de la cama, reduzca o interrumpa; NORTHERA [consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES].

DESCRIPCIÓN

Las cápsulas de NORTHERA contienen droxidopa, que es un precursor sintético de aminoácidos de la norepinefrina, para administración oral. Químicamente, droxidopa es (-) – treo-3- (3,4-dihidroxifenil) -L-serina. Tiene la siguiente fórmula estructural

Droxidopa es un cristal inodoro e insípido, blanco a blanquecino o polvo cristalino. Es ligeramente soluble en agua y prácticamente insoluble en metanol, ácido acético glacial, etanol, acetona, éter y cloroformo. Es soluble en ácido clorhídrico diluido. Tiene un peso molecular de 213.19 y una fórmula molecular de C 9 H 11 NO 5.

Las cápsulas de NORTHERA también contienen los siguientes ingredientes inactivos: manitol, almidón de maíz y magnesio, estearato. La cubierta de la cápsula está impresa con tinta negra. Las tintas negras contienen esmalte shellac, etanol, negro de óxido de hierro, alcohol isopropílico, alcohol n-butílico, propilenglicol e hidróxido de amonio. La cubierta de la cápsula contiene los siguientes ingredientes inactivos: 100 mg – gelatina, dióxido de titanio, FD & C; azul n. ° 2, óxido de hierro negro y rojo, 200 mg – gelatina, dióxido de titanio; FD & C azul n. ° 2, óxido de hierro negro y amarillo , 300 mg – gelatina, titanio, dióxido, FD & C azul n. ° 1, FD & C amarillo n. ° 5 (tartrazina) y FD & C; rojo n. ° 40. Las cápsulas de NORTHERA difieren en tamaño y color por su fuerza [ver Dosis; Formas y Fortalezas] .

NORTHERA está indicado para el tratamiento del mareo ortostático, aturdimiento o la “sensación de que usted está a punto de perder el conocimiento” en pacientes adultos con hipotensión ortostática neurogénica sintomática (nOH) causada por insuficiencia autonómica primaria (enfermedad de Parkinson [PD]). atrofia multisistémica y falla autónoma pura), deficiencia de dopamina, beta-hidroxilasa y neuropatía autónoma no diabética. No se ha establecido la efectividad más allá de las 2 semanas de tratamiento. La efectividad continua de NORTHERA debe evaluarse periódicamente.

La dosis inicial recomendada de NORTHERA es de 100 mg, tomada por vía oral tres veces al día: al levantarse por la mañana, al mediodía y al final de la tarde al menos 3 horas antes de acostarse (para reducir el potencial, para la hipertensión supina durante el sueño) . Administre NORTHERA constantemente, ya sea con alimentos o sin alimentos. Tome la cápsula de NORTHERA entera. Valore la respuesta sintomática en incrementos de 100 mg tres veces al día cada 24 a 48 horas hasta una dosis máxima de 600 mg tres veces al día (es decir, una dosis diaria total máxima de 1.800 mg).

Monitoree la presión sanguínea supina antes de iniciar; NORTHERA y luego de aumentar la dosis.

Los pacientes que omiten una dosis de NORTHERA deben tomar su siguiente dosis programada.

Las cápsulas de NORTHERA están disponibles en 100 mg, 200 mg y 300 mg como se especifica a continuación.

Se suministran cápsulas de NORTHERA, en las siguientes concentraciones de dosificación

100 mg: gelatina dura, tamaño 3, cápsula, con una tapa azul clara opaca y un cuerpo blanco opaco, impreso con “Northera” en el cuerpo y “100” en la tapa, lleno de un polvo de color blanco a marrón claro.

INDICACIONES

200 mg: gelatina dura, tamaño 2, cápsula, con una tapa opaca de color amarillo claro y un cuerpo blanco opaco, impreso con “Northera” en el cuerpo y “200” en la tapa, lleno de un polvo de color blanco a marrón claro.

100 mg: cápsulas de gelatina dura con “Northera” en el cuerpo blanco y “100” en el tapón azul claro, 200 mg: cápsulas de gelatina dura con “Northera” en el cuerpo blanco y “200” en el tapón amarillo claro; 300 mg: cápsulas de gelatina dura con “Northera” en el cuerpo blanco y “300” en el tapón verde claro

Hipertensión supina [consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES]; Hiperpirexia y confusión [consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES]; Puede agravar una cardiopatía isquémica existente, arritmias e insuficiencia cardíaca congestiva [consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES].

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DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

300 mg: gelatina dura, tamaño 1, cápsula, con una tapa opaca de color verde claro y un cuerpo blanco opaco, impreso con “Northera” en el cuerpo y “300” en la tapa, lleno con un polvo de color blanco a marrón claro.

Las cápsulas de NORTHERA deben almacenarse a una temperatura de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F), excursiones permitidas de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) [consulte la temperatura ambiente controlada de USP ]

Las siguientes reacciones adversas con NORTHERA se incluyen con más detalle en la sección Advertencias y precauciones de la etiqueta

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

La evaluación de seguridad de NORTHERA se basa en dos estudios controlados con placebo de 1 a 2 semanas de duración (Estudios 301 y 302), un estudio de 8 semanas controlado con placebo (Estudio 306) y dos exámenes abiertos a largo plazo. Estudios de extensión (Estudios 303 y 304). En los estudios controlados con placebo, se aleatorizaron y trataron un total de 485 pacientes con enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica, insuficiencia autónoma, deficiencia de dopamina beta-hidroxilasa o neuropatía autónoma no diabética, 245 con NORTHERA y 240; con placebo [ver Estudios clínicos].

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia (las que se producen con una incidencia superior al 5% en el grupo NORTHERA y con una incidencia al menos un 3% mayor en el grupo NORTHERA que en el grupo placebo); en pacientes tratados con NORTHERA durante el tres ensayos controlados con placebo fueron: dolor de cabeza, mareos, náuseas e hipertensión. Las reacciones adversas más comunes que condujeron a la interrupción de NORTHERA fueron hipertensión o aumento de la presión arterial y náuseas.

Nota: n = número de pacientes. Las reacciones adversas que se informaron en más del 5% de los pacientes del grupo NORTHERA y con una incidencia al menos un 3% mayor en el grupo NORTHERA que en el grupo placebo fueron del Estudio 306.

En los estudios de extensión abiertos a largo plazo, se trató a un total de 422 pacientes, con una edad media de 65 años, y con NORTHERA a una exposición media total de aproximadamente un año. Los eventos adversos comúnmente informados fueron caídas (24%), infecciones del tracto urinario (15%), dolor de cabeza (13%), síncope (13%) y mareos (10%).

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de NORTHERA después de la aprobación. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos cardíacos: dolor en el pecho

Trastornos oculares: visión borrosa

Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, abdominal, dolor, vómitos, diarrea

Trastornos generales y: Condiciones del sitio de administración: Fatiga

CÓMO SUMINISTRADO

Trastornos del sistema nervioso: accidente cerebrovascular

Trastornos psiquiátricos: psicosis, alucinación, delirio, agitación, trastorno de la memoria

EFECTOS SECUNDARIOS

Se espera que la administración de NORTHERA en combinación con otros agentes, que aumente la presión arterial (p. Ej., Norepinefrina, efedrina, midodrina y triptanes), aumente el riesgo de hipertensión supina.

Los inhibidores de la dopa-descarboxilasa pueden requerir dosis, ajustes para NORTHERA.

El uso concomitante de inhibidores selectivos de la MAO-B, como rasagilina o selegilina, se permitió en los ensayos clínicos de NORTHERA. Sin embargo, según el mecanismo de acción, se debe evitar el uso de inhibidores de la MAO no selectivos y linezolid ya que es un potencial de aumento de sangre, presión cuando se toma con NORTHERA.

Incluido como parte de la sección PRECAUCIONES.

La terapia NORTHERA puede causar o exacerbar la hipertensión supina en pacientes con nOH. Se debe aconsejar a los pacientes que eleven la cabecera de la cama cuando descansa o duerme. Controle la presión arterial, tanto en posición supina como en la posición recomendada para dormir elevada en la cabeza. Reduce o suspende NORTHERA si persiste la hipertensión supina. Si la hipertensión supina no está bien administrada, NORTHERA puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares, particularmente, accidente cerebrovascular.

Se han informado casos posteriores a la comercialización de un complejo de síntomas similar al síndrome neuroléptico maligno (SNM) con el uso de NORTHERA, durante la vigilancia posterior a la comercialización. Observe a los pacientes cuidadosamente cuando se modifique la dosis de NORTHERA o cuando la levodopa concomitante se reduzca abruptamente o se suspenda, especialmente si el paciente está recibiendo neurolépticos.

El SNM es un síndrome poco frecuente pero potencialmente mortal, caracterizado por fiebre o hipertermia, rigidez muscular, movimientos involuntarios, alteración de la conciencia y cambios en el estado mental. El diagnóstico temprano de esta condición es importante para el manejo apropiado de estos pacientes.

NORTHERA puede exacerbar la cardiopatía isquémica existente, las arritmias y la insuficiencia cardíaca congestiva. Se debe considerar con cuidado este riesgo potencial antes de iniciar el tratamiento en pacientes con estas afecciones.

Se han informado reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, angioedema, broncoespasmo, urticaria y erupción en la experiencia posterior a la comercialización. Algunas de estas reacciones dieron como resultado un tratamiento de emergencia. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, suspenda el medicamento e inicie la terapia apropiada.

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Este producto contiene FD & C Amarillo n. ° 5 (tartrazina), que también puede causar reacciones de tipo alérgico (incluido el asma bronquial) en ciertas personas susceptibles. Aunque la incidencia general de FD & C Yellow; No. La sensibilidad a 5 (tartrazina) en la población general es baja, se observa con frecuencia en pacientes que también tienen hipersensibilidad a la aspirina [ver; CONTRAINDICACIONES].

ADVERTENCIAS

Se han realizado estudios a largo plazo en dosis de hasta 1.000 mg / kg / día en ratones y hasta 100 mg / kg / día en ratas sin indicación de efectos carcinogénicos. Según la dosis por unidad de área de superficie corporal, estas dos dosis corresponden aproximadamente a 3 y 0,5 veces, respectivamente, la dosis máxima diaria recomendada de 1.800 mg en un paciente de 60 kg. Droxidopa fue: clastogénico en células de ovario de hámster chino (ensayo de aberración cromosómica), pero no fue mutagénico en bacterias (ensayo de Ames), y no fue clastogénico en un ensayo de micronúcleo de ratón.

Los estudios en ratas muestran que la droxidopa no tiene efecto sobre la fertilidad.

No hay datos disponibles sobre el uso de NORTHERA en mujeres embarazadas y el riesgo de defectos congénitos o abortos espontáneos. NORTHERA no produjo toxicidad reproductiva significativa en ratas o conejas hembras preñadas o en sus fetos. Sin embargo, cuando las ratas hembras preñadas se dosificaron durante los días: 7-17 de gestación (el período de organogénesis fetal) con dosis de NORTHERA, lo que corresponde a 0.3, 1 y 3 veces la dosis diaria máxima recomendada de 1.800; mg en un paciente de 60 kg , basado en el área de superficie corporal, y cuando sus crías masculinas y femeninas (que estuvieron expuestas solo durante la vida fetal) fueron criadas posteriormente, las crías mostraron una reducción dosis-dependiente en el número de fetos vivos en las tres dosis y un mayor número de muertes embrionarias / fetales en las dos dosis más altas (ver Datos).

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de los principales defectos de nacimiento y el aborto espontáneo en la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de antecedentes estimado de defectos congénitos importantes y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.

Datos de animales

Durante un estudio de toxicidad reproductiva multigeneracional en ratas, las mujeres embarazadas recibieron dosis durante los días 7-17 de gestación (el período de: organogénesis fetal) con dosis de NORTHERA correspondientes a 0.3, 1 y 3 veces, la dosis diaria máxima recomendada de 1.800 mg en un paciente de 60 kg. Se redujo el aumento de peso, las lesiones renales y un pequeño número de muertes en las mujeres tratadas con las dos dosis más altas. Cuando sus descendientes masculinos y femeninos (que estuvieron expuestos a NORTHERA solo durante la vida fetal) fueron criados posteriormente, las crías mostraron una reducción dosis-dependiente en el número de fetos vivos en las tres dosis y un mayor número de embriones / fetos muertes a las dos dosis más altas

No hay información con respecto a la presencia de: NORTHERA o su (s) metabolito (s) activo (s) en la leche humana, los efectos de NORTHERA en el niño amamantado, ni los efectos de NORTHERA en la producción / excreción de leche. Droxidopa está presente en la leche de rata con las concentraciones máximas se observaron 4 horas después; la administración oral del fármaco y la excreción del fármaco en la leche todavía se producen 48 horas después de la administración (ver Datos). Sin embargo, debido a las diferencias específicas en la especie en la fisiología de la lactancia, los datos de lactancia animal generalmente no lo hacen: predicen con fiabilidad los niveles en humanos. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves, incluida la reducción del aumento de peso en los bebés amamantados, aconsejar a una mujer, no amamantar durante el tratamiento con NORTHERA.

Datos de animales

En ratas, la administración oral de droxidopa dio como resultado la excreción a la leche materna con las concentraciones máximas vistas 4 horas después, la administración y la excreción todavía se producen 48 horas después de la administración. Cuando el fármaco se administró a madres lactantes durante el período de lactancia; dosis correspondiente a 3 veces la dosis diaria máxima recomendada de 1.800; mg en un paciente de 60 kg cuando se basa en el área de superficie corporal, reducción del aumento de peso y reducción de la supervivencia en la descendencia. A pesar de la disminución observada, el aumento de peso, el desarrollo físico fue normal (con respecto a la sincronización y el órgano, la morfología).

La seguridad y eficacia de NORTHERA en pacientes pediátricos no se han establecido.

Un total de 197 pacientes con nOH sintomático de 75 años o más se incluyeron en el programa clínico de NORTHERA. No en general, se observaron diferencias en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes mayores y jóvenes, pero una mayor sensibilidad, de algunos individuos mayores no se puede descartar.

NORTHERA y sus metabolitos se eliminan principalmente, por vía renal. Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFG mayor de 30; mL / min) se incluyeron en los ensayos clínicos y no presentaron una mayor frecuencia de reacciones adversas. La experiencia clínica con NORTHERA en pacientes con disfunción grave de la función renal (TFG inferior a 30 ml / min) es limitada.

Se han notificado casos de sobredosis durante la vigilancia posterior a la comercialización. Un paciente ingirió 7.700 mg de droxidopa y experimentó una crisis hipertensiva que se resolvió rápidamente con el tratamiento. Otro paciente tratado con una dosis diaria total de 2.700 mg de NORTHERA experimentó hipertensión y una hemorragia intracraneal.

PRECAUCIONES

No existe un antídoto conocido para la sobredosis de NORTHERA. En caso de una sobredosis que pueda dar lugar a una presión sanguínea excesivamente alta, suspenda NORTHERA y trate con la terapia sintomática y de apoyo adecuada. Aconseje a los pacientes que permanezcan de pie o sentados hasta que su presión arterial caiga por debajo de un límite aceptable.

NORTHERA está contraindicado en pacientes que tienen antecedentes de hipersensibilidad a la droga o sus ingredientes [consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES].

El mecanismo exacto de acción de NORTHERA en el tratamiento de la hipotensión ortostática neurogénica es desconocido. NORTHERA es un análogo de aminoácido sintético que se metaboliza directamente a: norepinefrina por dopa-descarboxilasa, que se distribuye ampliamente en todo el cuerpo. Se cree que NORTHERA ejerce sus efectos farmacológicos a través de la norepinefrina y no a través de la molécula parental u otros metabolitos. La noradrenalina aumenta la presión sanguínea al inducir vasoconstricción arterial periférica y venosa. NORTHERA en humanos induce subidas pequeñas y transitorias, en plasma norepinefrina.

El plasma de droxidopa pico, las concentraciones se asocian con aumentos en la sangre sistólica y diastólica, las presiones. Droxidopa no tiene un efecto clínicamente significativo en la frecuencia cardíaca de pie o en decúbito supino en pacientes con insuficiencia autónoma.

No se observó prolongación del intervalo QTc con; NORTHERA en dosis orales únicas de hasta 2.000 mg, como se muestra en un estudio exhaustivo dedicado QT.

Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de droxidopa se alcanzaron entre 1 y 4 horas después de la dosis (media de aproximadamente 2 horas) en voluntarios sanos. Las comidas con alto contenido de grasas tienen un impacto moderado en la exposición a droxidopa con Cmax y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) disminuye en un 35% y 20%, respectivamente. La Cmáx se retrasó aproximadamente 2 horas con una comida rica en grasas.

Los estudios preclínicos sugieren que droxidopa puede cruzar la barrera sangre-cerebro. Droxidopa exhibe unión a proteínas plasmáticas del 75% a 100; ng / ml y 26% a 10.000 ng / ml. El volumen aparente estimado de distribución de: droxidopa es de aproximadamente 200 L en humanos.

La eliminación total de droxidopa después de la administración oral (CL / F) fue de aproximadamente 400 ml / h después de la administración de una dosis única de 300 mg.

Metabolismo

El metabolismo de la droxidopa está mediado por la catecolamina, vía y no a través del sistema del citocromo P450. Droxidopa es inicialmente convertido a dihidroxifenilserina metoxilada (3-OM-DOPS), un metabolito principal, por catecol-O-metiltransferasa (COMT), a norepinefrina por DOPA, descarboxilasa (DDC), o a protocatechualdehído por DOPS aldolasa. Después de la dosificación oral en humanos, los niveles plasmáticos de norepinefrina alcanzan su máximo dentro de las 3 a 4 horas, pero son: generalmente muy bajos (menos de 1 ng / ml) y variables sin una relación constante con la dosis. La contribución de los metabolitos de droxidopa otros, que la norepinefrina a sus efectos farmacológicos no es bien conocida.

SOBREDOSIS

Excreción

CONTRAINDICACIONES

La vida media de eliminación de droxidopa es de aproximadamente 2,5 horas en humanos. La principal vía de eliminación de droxidopa y sus metabolitos es a través de los riñones tanto en animales como en humanos. Los estudios en animales con fármacos radiomarcados mostraron que aproximadamente el 75% de la radiactividad administrada se excretó en la orina dentro de las 24 horas de la administración oral.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

No existen efectos clínicamente relevantes de la edad, el cuerpo, el índice de masa o el sexo en la farmacocinética de droxidopa. Una población: el análisis farmacocinético sugiere que la función hepática, evaluada por aspartato, aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina y bilirrubina total, no influyó en la exposición a la droxidopa. Los ensayos clínicos controlados incluyeron pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.

No se realizaron estudios de interacción fármaco-fármaco para droxidopa. Los pacientes en los ensayos de fase 3 con NORTHERA recibieron: levodopa / carbidopa concomitante, agonistas de la dopamina, inhibidores de la MAO-B, COMT, inhibidores y otros medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson. La carbidopa, un inhibidor periférico de la dopa-descarboxilasa, podría prevenir la conversión de NORTHERA a norepinefrina fuera del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes que tomaban NORTHERA con combinación de inhibidor de L-DOPA / dopa-descarboxilasa, los medicamentos tenían una disminución del aclaramiento de NORTHERA. un aumento en la exposición general (AUC) a droxidopa de aproximadamente 100%, y un aumento en la exposición general, a 3-OM-DOPS de aproximadamente 50%. Sin embargo, en ensayos clínicos, se encontró que la disminución del aclaramiento no se asoció con una necesidad significativa de una dosis de tratamiento diferente o aumentos en los eventos adversos asociados. La dopamina, los agonistas, los derivados de la amantadina y los inhibidores de la MAO-B no parecen afectar el aclaramiento de NORTHERA y no se requieren ajustes de dosis.

INFORMACIÓN DEL PACIENTE

En estudios de toxicidad crónica a largo plazo, ratas y ratones tratados durante 52 y 80 semanas, respectivamente, en dosis de hasta 300 mg / kg / día en ratas y 1.000 mg / kg / día en ratones tuvieron una mayor incidencia de insuficiencia renal y cardiaca. lesiones (ratas y ratones) y muertes (solo ratas). Las dosis a las que no se observaron estos efectos representaron 0,2 y 0,3 veces, en ratas y ratones, respectivamente, la dosis diaria total máxima recomendada de 1.800 mg en un paciente de 60 kg, cuando se basa en el área de superficie corporal.

Informe problemas a la Administración de Alimentos y Medicamentos

No se observaron signos de toxicidad en monos o perros; se administró droxidopa durante 13 semanas a dosis 32 veces (3.000 mg / kg / día) y 37 veces (2.000 mg / kg / día), respectivamente, la dosis máxima en humanos.

Los estudios clínicos (que se describen a continuación) examinaron la eficacia de NORTHERA en el corto plazo (1 a 2 semanas) y en períodos de más largo plazo (8, semanas, 3 meses). Los estudios 301 y 306B mostraron un efecto del tratamiento de NORTHERA en la semana 1, pero ninguno de los estudios demostró una eficacia continuada más allá de las 2 semanas de tratamiento.

El estudio 306B fue un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos en pacientes con nOH sintomático y enfermedad de Parkinson. Los pacientes que ingresaron al estudio debían tener una disminución de al menos 20 mm Hg o 10 mm Hg, respectivamente, en la presión arterial sistólica o diastólica, dentro de los 3 minutos posteriores a la parada, así como síntomas, asociados con hipotensión ortostática neurogénica. El estudio tuvo un período inicial de titulación de dosis que duró hasta 2 semanas en las que los pacientes recibieron placebo o 100 a 600 mg de NORTHERA tres veces al día, seguido de un período de tratamiento de 8 semanas.

La eficacia se midió utilizando el puntaje OHSA Item # 1 (“mareos, aturdimiento, sensación de desmayo y sensación de que podría ennegrecerse”) en la semana 1, en pacientes que habían completado la titulación y 1 semana de terapia de mantenimiento.

Un total de 171 pacientes se inscribieron, y 147 pacientes, se incluyeron en el análisis de eficacia. La edad media fue de 72 años, y los pacientes, en su mayoría caucásicos. Durante el estudio, el 94% de los pacientes tratados con placebo y el 88% de NORTHERA estaban tomando inhibidores de la dopa-descarboxilasa, el 17% de los pacientes tratados con placebo y el 26% de NORTHERA estaban tomando fludrocortisona. Hubo más interrupciones prematuras en el grupo NORTHERA (28%) que en el grupo placebo (20%).

En ambos grupos, la puntuación media de mareo inicial fue de 5.1, en una escala de 11 puntos. En la semana 1, los pacientes mostraron una disminución estadísticamente significativa de 0,9 unidades en el mareo con NORTHERA versus placebo (P = 0,028), pero el efecto no persistió más allá de la semana 1. Los datos en todos los momentos se muestran;

Los pacientes que recibieron NORTHERA también tuvieron un mayor aumento, en comparación con el placebo, en la semana 1, la presión arterial sistólica más baja, 3 minutos después de ponerse de pie (5,6 mm Hg, P = 0,032).

Nota: El gráfico se basa en: datos observados solamente. Las barras de error son el intervalo de confianza del 95% de la media, el cambio desde el inicio en los puntajes del ítem 1 de la OHSA.

La figura 2 muestra la distribución de los cambios de la línea de base a la semana 1 en el puntaje OHSA Item # 1. En general, la figura muestra que los pacientes tratados con NORTHERA mejoraron más que los tratados con placebo.

El estudio 301 fue un estudio multicéntrico, multinacional, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos en pacientes con hipotensión ortostática neurogénica sintomática. El estudio incluyó un período inicial de titulación de dosis abierta, un período de lavado de 7 días, y un período de tratamiento aleatorio doble ciego de 7 días. Para ser elegible, para la inscripción, los pacientes debían tener una disminución en la presión arterial sistólica o diastólica de al menos 20 o 10 mm Hg, respectivamente, dentro de los 3 minutos después de estar de pie. El estudio se enriqueció, de forma tal que solo los pacientes que habían sido identificados como “respondedores” durante el período de titulación fueron aleatorizados a: NORTHERA o placebo. Para ser considerado un respondedor, un paciente tenía que demostrar: una mejoría en el puntaje OHSA Item # 1 en al menos 1 punto, así como un aumento en la presión arterial sistólica de al menos 10 mm Hg post-standing, durante; – periodo de titulación de la dosis de etiqueta. Los pacientes que abandonaron durante el período de titulación debido a los efectos secundarios u otras razones tampoco fueron incluidos en la parte doble ciego del estudio.

Los pacientes tenían un diagnóstico primario de enfermedad de Parkinson (n = 60), falla autonómica pura (n = 36) o atrofia multisistémica (n = 26). La edad promedio fue de 60 años, y la mayoría fueron: caucásicos. El 45% de los pacientes tomaban inhibidores de la dopadecarboxilasa y el 29% tomaban fludrocortisona.

La eficacia se midió mediante el Cuestionario de Hipotensión Ortostática (OHQ), un resultado informado por el paciente que mide los síntomas del nOH y su impacto en la capacidad del paciente para realizar actividades diarias que requieren estar de pie y caminar. El OHQ incluye el ítem OHSA, # 1 como uno de varios componentes. Un efecto del tratamiento estadísticamente significativo; no se demostró en el OHQ (efecto del tratamiento de 0,4 unidades, P = 0,19).

El vértigo promedio inicial; el puntaje en el ítem # 1 de OHSA (“mareos, aturdimiento, sensación de desmayo y sensación, como si fuera a apagarse”) fue de 5.2 unidades en una escala de 11 puntos. En la semana 1 de tratamiento, los pacientes mostraron una disminución promedio de 0.7 unidades en el mareo con NORTHERA versus placebo (P = 0.06).

El estudio 302 (n = 101) fue un estudio de retirada aleatorizado de 2 semanas, controlado con placebo, de NORTHERA en pacientes con nOH sintomático. El estudio 303 (n = 75) fue una extensión de los estudios 301 y 302, donde los pacientes recibieron su dosis ajustada de NORTHERA durante 3 meses y luego ingresaron en una fase de retiro aleatorio de 2 semanas. Ninguno de los estudios mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los brazos de tratamiento en su punto final primario. Teniendo en cuenta estos datos, la efectividad de NORTHERA más allá de las 2 semanas es incierta, y los pacientes deben evaluarse periódicamente para determinar si NORTHERA continúa proporcionando un beneficio.

Aconseje a los pacientes que NORTHERA causa elevaciones de la sangre, ejerce presión y aumenta el riesgo de hipertensión supina, lo que podría provocar: accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos y la muerte. Indique a los pacientes que descansen y duerman en una posición elevada en la parte superior del cuerpo y controlen la presión arterial. Instruya a los pacientes sobre cómo administrar las elevaciones de presión arterial observadas. Para reducir el riesgo de hipertensión supina, además de elevar la parte superior del cuerpo, la dosis de NORTHERA en la tarde se debe tomar al menos tres horas antes de acostarse [ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES].

Aconsejar a los pacientes sobre el uso concomitante de medicamentos para: tratar otras afecciones que puedan tener un efecto aditivo con NORTHERA [ver; INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS].

Aconseje a los pacientes que interrumpan el tratamiento con NORTHERA y soliciten atención médica inmediata si presentan signos o síntomas de hipersensibilidad, reacción como anafilaxia, angioedema, broncoespasmo, urticaria o sarpullido; [consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES].

Aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con NORTHERA [consulte Uso en poblaciones específicas].

Los pacientes deben tomar NORTHERA de la misma manera cada vez, ya sea con alimentos o sin alimentos [consulte DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN].

Si se olvida una dosis, los pacientes deben tomar la siguiente dosis, a la hora programada regularmente y no deben duplicar la dosis.

Se le recomienda informar los efectos secundarios negativos de los medicamentos recetados a la FDA. Visite el sitio web de MedWatch de la FDA o llame al 1-800-FDA-1088.

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